Fame, farmaci e comportamento: Parte 2 - come agiscono i farmaci che regolano l’appetito?

Nella prima parte dell’articolo abbiamo analizzato i complessi meccanismi che regolano l’appetito. Abbiamo imparato come esistano dei sistemi di regolazione “a lungo termine”, mediati dalla quantità di energia immagazzinata dentro di noi (leptina e insulina controllano questi aspetti) ed altri sistemi di regolazione dell’appetito “in acuto”, che rispondono alla domanda “quanto sto mangiando in questo momento?”, moderati da segnali che dipendono da fattori meccanici e metabolici, che influenzano fame e sazietà (Ghrelina, CCK, GLP-1, PYY, distensione gastrica sono i principali). Una tabella riassuntiva può essere utile per chiarire e memorizzare questi concetti.

Inoltre abbiamo studiato come questi segnali periferici giungano al centro di controllo primario dell’appetito, l’ipotalamo, che governa, attraverso diverse e specifiche aree e funzioni, la sensazione di fame e quella di sazietà.

Ci siamo lasciati con una riflessione critica sull’utilizzo di farmaci per il controllo dell’appetito. Con la chiara consapevolezza che questi non rappresentino necessariamente un male (anzi!), ci siamo proposti di immaginare il trattamento farmacologico non come “la terapia” in senso stretto quanto piuttosto come il tassello di un mosaico terapeutico integrato, che preveda, più spesso di quanto oggettivamente accade oggi, un’autentica analisi delle caratteristiche psicologiche e comportamentali dei pazienti e un reale percorso di educazione verso uno stile di vita più sano.

Nella seconda parte dell’articolo cercheremo di capire meglio quali sono le terapie farmacologiche più studiate ed utilizzate e in quale maniera queste agiscono sul nostro organismo.

Prima dell’arrivo degli agonisti del recettore del GLP-1 (GLP-1ra), il panorama farmacologico era molto diverso. La metformina rappresentava e rappresenta ancora oggi uno dei pilastri della terapia del diabete tipo 2 (di qui in avanti T2DM). Pur potendo favorire un modesto calo ponderale in alcuni soggetti, il suo obiettivo principale non è la soppressione dell’appetito, bensì il miglioramento del controllo glicemico e della sensibilità insulinica. La metformina, farmaco largamente utilizzato in ambito clinico per il trattamento del diabete e del pre-diabete, apporta diversi benefici diretti e indiretti. Il suo meccanismo d’azione è multifattoriale: da un lato riduce i processi di gluconeogenesi operati dal fegato, limitando l’afflusso di glucosio di produzione endogena in circolo, dall’altro aumenta la sensibilità insulinica dei tessuti bersaglio. In condizioni patologiche quali quelle di cui soffrono soggetti affetti da diabete la molecola rappresenta un vero salvavita ed è un farmaco molto ben tollerato proprio per la sua capacità di non provocare crisi ipoglicemiche (diversamente da quanto accadeva con farmaci meno sofisticati). Più Soprattutto per questo motivo la metformina è divenuta estremamente popolare nell’approccio farmacologico per la cura del diabete. Come anticipato questo farmaco si è dimostrato efficace in diversi contesti legati alla salute a lungo termine. Esso stimola una lieve riduzione di peso (3,5% medio in un trial clinico randomizzato della durata di 3 anni su pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete tipo 2) e della circonferenza addominale. Inoltre sembra avere degli effetti moderati sulla riduzione dell’appetito. A livello intestinale la metformina sembra avere effetti benefici su microbiota, stimolando la produzione di SCFA (Short Chain Fatty Acids) prodotti metabolici del microbiota intestinale stesso che hanno funzioni protettive sulla barriera intestinale, sull’asse intestino-cervello e sull’assetto metabolico generale (riducono la gluconeogenesi epatica, riducono il rilascio di acidi grassi liberi dagli adipociti e attivano le vie incretiniche di riduzione dell’appetito). Inoltre la somministrazione di metformina sembra avere una correlazione positiva con altri fattori spesso legati alle complicanze dell’obesità. Recenti studi stanno investigando i suoi effetti preventivi sull’esordio di tumori correlati all’età con risultati molto promettenti.

Nonostante la metformina sia un farmaco molto interessante per gli obiettivi della nostra analisi, va puntualizzato che essa rappresenta la prima linea di difesa nel trattamento del diabete di tipo 2 e delle condizioni ad esso associate, quali quelle di rischio di sviluppo della malattia. Seppur si dimostri avere dei lievi effetti sulla riduzione dell’appetito non è questo lo scopo primario per cui viene somministrata. Nel tempo sono state sviluppate altre molecole in grado di provocare questo tipo di effetto: i sintetici del GLP-1 e del GIP.

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GIP (Glucosedependent Insulinotropic Polypeptide) e GLP-1 (Glucagon Like Peptide-1) sono due incretine che legano a rispettivi recettori e regolano dunque alcune vie di segnalazione in diversi organi o tessuti. Entrambe queste molecole regolano l’assunzione di cibo stimolando specifiche aree cerebrali deputate ai meccanismi di fame o sazietà. Entrambe favoriscono la secrezione pancreatica di insulina (cellule beta) ma differiscono per i loro effetti sulla produzione di glucagone: il GIP stimola la produzione dell’ormone in un contesto di ipoglicemia, mentre il GLP-1 la blocca in una situazione di iperglicemia. Inoltre il GIP sembra promuovere fenomeni di lipogenesi, mentre il GLP-1 promuoverebbe la lipolisi. Insieme le due molecole contribuiscono alla creazione di una situazione di omeostasi metabolica e si sono dimostrate protettive rispetto a patologie cardiovascolari in soggetti affetti da diabete mellito tipo 2 (T2DM da qui in poi) e obesità.

Azione delle incretine a livello sistemico

Nel corso degli ultimi decenni sono state formulate diverse soluzioni farmacologiche sintetiche di GLP-1 e agonisti dei recettori di GIP/GLP-1 per il trattamento di T2DM, per il controllo del peso e per la prevenzione di patologie cardiovascolari legate a disturbi di natura metabolica.

Specchietto: Effetto incretinico

L’effetto incretinico descrive il fenomeno per cui l’assunzione di glucosio per via orale induce una secrezione di insulina significativamente maggiore rispetto alla stessa quantità di glucosio somministrata per via endovenosa. Questo avviene grazie al rilascio, da parte dell’intestino, degli ormoni incretinici GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1) e GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide), che potenziano la secrezione insulinica in modo glucosio-dipendente. Nell’obesità e nel diabete di tipo 2 questo effetto risulta spesso ridotto, rappresentando uno dei principali razionali fisiologici alla base dell’impiego degli agonisti del recettore del GLP-1.

Nel corso dei decenni la ricerca ha chiarito progressivamente il ruolo fisiologico delle incretine. Se per il GLP-1 le evidenze si sono dimostrate fin da subito piuttosto coerenti (riduzione dell’appetito, rallentamento dello svuotamento gastrico e miglior controllo glicemico), la storia del GIP è stata molto più complessa.

Per lungo tempo il GIP è stato considerato una molecola in grado di favorire l’accumulo di energia, anche perché promuove la secrezione di insulina e agisce sul tessuto adiposo. Studi genetici (GWAS) hanno inoltre osservato che una ridotta attività del suo recettore (GIPR) si associa mediamente a un BMI inferiore, suggerendo inizialmente che bloccare questa via potesse rappresentare una strategia contro l’obesità.

In seguito, però, emerse un risultato inatteso: anche una potente stimolazione farmacologica del recettore del GIP era in grado di favorire la perdita di peso. Questo apparente paradosso non è ancora completamente chiarito, ma una delle ipotesi più accreditate è che concentrazioni farmacologiche molto elevate possano attivare direttamente i circuiti cerebrali della sazietà, riducendo l’assunzione di cibo.

Exedin-4 e i suoi mimetici

Fisiologicamente GIP e GLP-1 hanno un emivita media estremamente risicata (sull’ordine degli 1-2 minuti in circolo) in quanto vengono velocemente degradati da appositi enzimi (DPP-4 ad esempio). Questo fatto preclude in qualche modo la formulazione di farmaci mimetici di derivazione umana. Quasi per caso alcuni scienziati, durante una ricerca su peptidi da particolari caratteristiche strutturali, identificarono una molecola molto interessante dal veleno di una lucertola (Heloderma suspectum): l’exedin-4. L’exedin-4 è una molecola che assomiglia moltissimo al GLP-1. Si cita un’affinità strutturale del 53% (16 sui primi 30 amminoacidi che la compongono sono identici a quelli del GLP-1 umano), caratteristica che determina il suo potenziale utilizzo sull’uomo nell’ambito della ricerca per il T2DM e per l’obesità. Biologicamente exedin-4 agisce legando i recettori per il GLP-1 e attivando la cascata di reazioni ad essi annesse (le medesime di GLP-1, nella medesima entità). La diversa struttura molecolare dell’exedin-4 impedisce agli enzimi che degradano il GLP-1 di essere riconosciuta facilmente e questo fenomeno ne determina un’enorme innalzamento dell’emivita plasmatica (circa 30minuti). Successivamente a questa scoperta furono formulati diversi farmaci come Exenatide, un sintetico di exedin-4 dall’aumentata stabilità strutturale, commercializzato come Byetta®, primo GLP-1RA ad essere approvato dalla FDA per il trattamento del T2DM nel 2005; Lixisenatide, anch’esso un sintetico dell’exedin-4, commercializzato come Adlyxin® e approvato nel 2016; e infine Exantide ER (Extended Release), una molecola commercializzata sotto il nome di Bydureon® che elimina le problematiche legate all’emivita delle precedenti formulazioni, approvato nel 2012. Mentre per i primi farmaci commercializzati erano necessarie due iniezioni al giorno, la Exantide ER prevede un’unica iniezione settimanale in quanto registra un’emivita di 2 settimane.

Dal punto di vista storico, exendin-4 rappresenta la prova di concetto che ha reso possibile l’intera classe dei GLP-1RA. Senza questa scoperta, probabilmente non avremmo avuto né exenatide, né liraglutide, né semaglutide e tantomeno farmaci ancora più moderni come la tirzepatide.

GLP-1 based agents

Mentre i farmaci sopra citati derivano da formulazioni molecolari che mimano quella di exedin-4, diversi altri farmaci molto utilizzati sono molecole che derivano dalla struttura primaria del GLP-1, che legano a GLP-1R (recettore del GLP-1), che inducono i medesimi effetti biologici, nelle medesime entità, ma che possiedono strutture tali da potergli garantire un’emivita plasmatica molto più lunga. Le domande dei ricercatori sono quindi state: come poter rendere queste molecole invisibili agli enzimi degradanti (DPP-4)? Come le facciamo rimanere in circolo più a lungo?

La prima strategia è stata quella di modificarne la sequenza amminoacidica in modo tale da poter comunque legare al GLP-1R ma essere meno attaccabili da DPP-4. È il caso di molecole quali dulaglutide, albiglutide e semaglutide. La seconda strategia è stata quella di attaccare alla molecola qualcosa di molto grande, in modo tale da essere più lentamente degradata. È ciò che avviene con albiglutide e dulaglutide. Un’ulteriore strategia è stata quella di far legare la molecola all’albumina nel sangue, utilizzandola come trasportatore. È il caso di liraglutide e semaglutide. Permanendo l’albumina in circolo per circa 20 giorni, permette alla molecola ad essa ancorata di rimanere anch’essa in circolo molto a lungo.

Facciamo una veloce analisi di alcune delle molecole maggiormente utilizzate in ambito medico.

La liraglutide è praticamente identica al GLP-1 umano. La sua sequenza è sovrapponibile a quella del GLP-1 per il 97%. Sulla sequenza amminoacidica viene attaccata una catena lipidica che la rende più difficilmente degradabile e ne allunga enormemente l’emivita. Alcuni farmaci commercializzati sono Victoza®, per il trattamento del diabete, e Saxenda®, per il calo ponderale (identica formulazione ma dosi differenti). La somministrazione prevede 1 iniezione al giorno.

La semaglutide è forse la molecola di maggior interesse per la nostra trattazione in quanto è un farmaco largamente utilizzato nella cura di obesità e diabete, testato su un campioni numerosi e variegati. Questa molecola è per il 94% identica al GLP-1 umano e ha una catena lipidica addizionata. Ciò ne rende l’emivita molto più lunga, fino a circa 1 settimana. Inoltre la semaglutide ha una potenza recettoriale formidabile. La potenza recettoriale è la concentrazione di farmaco necessaria per ottenere il 50% dell’effetto massimo. Più è bassa, maggiore è la potenza della molecola. La semaglutide ha una potenza recettoriale quasi di 3 volte superiore a quella del GLP-1 stesso! Quindi per ottenere i medesimi effetti biologici ne serve una quantità molto minore. Ciò, unito al fatto di avere un emivita piuttosto lunga la rende una molecola estremamente interessante in ambito clinico e medico. Alcuni dei farmaci commercializzati più noti sono Ozempic® e Wegovy® per quanto riguarda la somministrazione tramite iniezione e Rybelsus® per quanto riguarda la modalità di somministrazione orale. La popolarità della semaglutide è in larga misura data anche dal fatto che per questa molecola è stata formulata la versione ad uso orale, il che la rende una soluzione molto versatile e molto meglio accettata dai soggetti in cura.

Negli ultimi anni sono stati formulati poi dei farmaci cosiddetti “agonisti duali”, ovvero molecole complesse in grado di agire su entrambe le incretine (GIP e GLP-1) in maniera molto efficace. La molecola più rappresentativa di questa categoria è il Tirzepatide i cui omologhi commerciali sono ad esempio il Mounjaro® e lo Zepbound®. Il farmaco è somministrato per mezzo di iniezione e ha un’emivita di circa 5-7 giorni, quindi richiede una somministrazione settimanale. Questa classe di farmaci sembra al momento essere la più potente in termini di effetto reso nel contesto della perdita di peso ma non hanno ancora raggiunto la popolarità della semaglutide, probabilmente per questioni legate alla modalità di assunzione in primo luogo e alla minor mole di dati sperimentali elaborati, ad esempio non è un farmaco attualmente approvato per l’uso su adolescenti, ne vi sono prove inconfutabili che possa avere effetti preventivi sul rischio di malattie cardiovascolari.

Ancora un attimo di attenzione: un piccolo focus sulla semaglutide.

La semaglutide è una molecola estremamente studiata. La mole di lavori sperimentali, di trials clinici randomizzati e di materiale di revisione sul suo conto è enorme. Ed il motivo è banale. Funziona e lo fa molto bene. Per un approfondimento indipendente vi invito a ricercare una serie di studi consecutivi, prodotti secondo i crismi metodologici degli studi clinici randomizzati, eseguiti su un campione numerosissimo di soggetti, su un arco di tempo piuttosto lungo: gli studi STEP. Gli STEP (Semaglutide Treatment Effect in People with Obesity) rappresentano la ricerca di riferimento sul tema. Il programma originario comprende 8 studi clinici di fase III, anche se i primi 5 sono quelli realmente “fondativi” e quelli che vengono citati nella maggior parte delle review. Successivamente sono arrivati STEP 6 (popolazione asiatica), STEP 7 (popolazione cinese) e STEP 8 (confronto con liraglutide). Un aspetto interessante degli studi è che tutte le sperimentazioni prevedevano, oltre all’assunzione del farmaco o del placebo, anche un intervento sulle abitudini e lo stile di vita.

Lo STEP 1 è uno studio citatissimo. Il campione era di 1961 soggetti affetti da obesità o sovrappeso con comorbidità, in assenza di T2DM. Lo studio è durato 68 settimane. I risultati sono stati eclatanti:

• -14,9% BW con semaglutide

• -2,4% BW con placebo

Per rendere questi dati apprezzabili si pensi che un soggetti di 120kg avrebbe perso (mediamente!) circa 18Kg e uno di 90Kg ne avrebbe persi 13,5Kg.

La distribuzione dei risultati ha evidenziato che:

• Circa 86% dei soggetti perse almeno il 5% BW

• Circa 69% dei soggetti perse almeno il 10% BW

• Circa 50% dei soggetti perse almeno il 15% BW

• Circa un terzo dei soggetti perse oltre il 20% BW

Lo STEP 2 fu uno studio strutturalmente molto simile al primo ma il farmaco venne sperimentato su soggetti affetti da T2DM. Le perdite di peso furono più contenute ma in ogni caso considerevoli (9,6% medio).

Nello STEP 3 fu introdotto il concetto di terapia comportamentale intensiva. Qui, il cambiamento dello stile di vita fu controllato in maniera più sistematizzata ma il centro della ricerca rimase il farmaco.

Lo STEP 4 è probabilmente lo studio che più di tutti ha catturato la mia attenzione fin da subito. Il quesito fu molto semplice e naturalmente conferma la nostra riflessione iniziale (si, lo so, sto commettendo un bias di conferma): cosa succede se interrompo il farmaco? A seguito di 20 settimane di terapia con farmaco (farmaco a tutti, no placebo) la metà continuò a riceverlo mentre l’altra metà iniziò ad assumere un placebo. I risultati furono spaventosi. La metà che continuò il farmaco continuo anche a perdere peso, la metà che iniziò ad assumere il placebo iniziò progressivamente a recuperarlo.

Alla 68esima settimana i soggetti che avevano proseguito la terapia hanno raggiunto perdite di peso sull’ordine di quelle verificatesi anche durante gli studi precedenti (-15-20%). Di pari passo in questi soggetti altre variabili associate ad un miglior stato di salute migliorarono: calò la circonferenza vita e la pressione sistolica, uno dei più incisivi fattori di rischio per mortalità da evento cardiovascolare. I soggetti che invece interruppero la terapia riguadagnarono dalla settimana 20 alla settimana 68 quasi interamente il peso perso.

Se da un lato questo fenomeno rimarca l’importanza (qui faccio io stesso un passo indietro rispetto ad alcune mie convinzioni personali) dell’utilizzo di un protocollo farmacologico potente nei soggetti con obesità, dall’altro apre inevitabilmente una riflessione più ampia.

L’obesità è oggi considerata a tutti gli effetti una malattia cronica e, come tale, richiede spesso trattamenti cronici. Gli studi STEP sembrano suggerire proprio questo: la sospensione della terapia comporta frequentemente il ritorno dei meccanismi biologici che favoriscono la ripresa del peso corporeo. Da questo punto di vista la semaglutide non rappresenta una “cura definitiva”, bensì uno strumento estremamente efficace per controllare una patologia caratterizzata da una forte tendenza alla recidiva.

A questo punto, però, credo che la domanda più interessante non sia più se “il farmaco funziona?”. Le evidenze disponibili rispondono con una discreta chiarezza: sì, funziona.

La domanda diventa piuttosto un’altra.

Che cosa succede nel tempo ai comportamenti del paziente?

Una persona che durante la terapia ha imparato ad alimentarsi meglio, a organizzare i propri pasti, a svolgere regolarmente attività fisica e a costruire abitudini sostenibili avrà probabilmente strumenti molto più solidi per affrontare l’eventuale riduzione o sospensione del trattamento rispetto a chi ha semplicemente mangiato meno perché aveva meno fame.

È interessante osservare che nessuno dei grandi studi clinici sugli agonisti del GLP-1 ha valutato il farmaco come unica terapia. In tutti i trial più importanti, compresi gli STEP, il trattamento farmacologico è sempre stato accompagnato da interventi sullo stile di vita, consigli nutrizionali e promozione dell’attività fisica. Questo non dimostra che il farmaco abbia bisogno della dieta per funzionare; dimostra però che anche la migliore ricerca disponibile considera il trattamento dell’obesità come un percorso integrato e non esclusivamente farmacologico.

Probabilmente è proprio questo il messaggio più importante che possiamo portare a casa. Oggi disponiamo finalmente di farmaci capaci di modificare in maniera significativa il decorso dell’obesità, una possibilità impensabile fino a pochi anni fa. Sarebbe però un errore considerarli l’unica risposta a un problema che nasce dall’interazione tra biologia, ambiente e stile di vita.

In definitiva, la sfida non consiste soltanto nel perdere peso, ma nel costruire le condizioni perché quel risultato possa essere mantenuto negli anni. Se i farmaci rappresentano uno degli strumenti più potenti oggi disponibili, educazione alimentare, attività fisica, sonno, supporto psicologico e cambiamento delle abitudini rimangono i pilastri su cui costruire una salute duratura.

Nell’ultima parte dell’articolo vedremo alcune strategie nutrizionali utili a modulare l’appetito e come applicarle nella pratica quotidiana per favorire il dimagrimento e promuovere uno stato di salute a lungo termine.

A cura di Marco Carlin

Health and Performance Specialist

Laureato Magistrale in Scienze e Tecniche dello Sport e Scienze della Nutrizione Umana

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