Fame, farmaci e comportamento: Parte 1 - come il nostro organismo regola fame e sazietà

Mi è successo piuttosto di frequente negli ultimi tempi, forse più per una questione di maggiore consapevolezza e attenzione su alcuni temi che solo per caso, di incontrare persone in terapia farmacologica per limitare le conseguenze di disturbi metabolici ormai cronicizzati. Sto parlando nello specifico di persone con obesità e diabete di tipo 2 (una patologia multifattoriale fortemente associata, ma non esclusivamente riconducibile, all’eccesso di adiposità) o in stato di pre-diabete. È vero che se per una patologia metabolica come il diabete siamo tendenzialmente abituati a sentir parlare di terapie farmacologiche, non lo siamo ancora molto per quanto riguarda il concetto di obesità. 

La verità è che da diversi anni ormai la medicina sembra essere abbastanza orientata ad interventi che potremmo definire (sbagliando di proposito) piuttosto “invasivi” e lo sviluppo della farmacologia ha reso possibile integrare nei protocolli di dimagrimento di persone affette da obesità alcuni supporti sintetici che si sono rilevati essere molto efficaci. Ecco che nel colorito panorama di un soggetto obeso la “pillola magica” prende il posto della prevenzione primaria, del cambiamento delle abitudini alimentari, dello svolgimento di un’adeguata quantità di attività fisica e chi più ne ha più ne metta. 

Nasce da questa riflessione un po’ polemica il mio intento educativo. Lo scopo di questo articolo non è quello di mettere in cattiva luce l’operato di figure sanitarie ben più colte e preparate di me. Al contrario. Ciò che mi accade di vivere mi fa molto riflettere sulle predisposizioni comportamentali delle persone e sulla fragilità di un sistema medico che ci prova ma che spesso manca di risorse. Il rischio nasce quando uno strumento terapeutico efficace viene percepito, dal paziente o dal sistema, come sostitutivo dell’educazione alimentare, del movimento e della costruzione di abitudini sostenibili nel tempo.

In queste poche righe vorrei approfondire alcuni temi riguardanti l’obesità nel contesto dei possibili interventi per guarirla ma soprattutto i meccanismi di fame e sazietà ed alcune strategie nutrizionali utili per supportare un più corretto comportamento alimentare.

Partiamo dall’inizio: come si sviluppa l’obesità 

L’obesità è una condizione patologica multifattoriale la cui complessità richiederebbe un intero tomo per essere trattata, motivo per cui, a scopo meramente narrativo, considereremo qui solo alcuni aspetti che possono essere legati alla gestione quotidiana dei comportamenti utili per prevenirla o limitarla. Si definisce obeso un soggetto con un BMI (o IMC, indice di massa corporea) superiore a 30. Il BMI è un indice semplice e poco specifico a livello individuale, perché non distingue massa muscolare, massa grassa e distribuzione dell’adiposità. Rimane tuttavia utile come strumento di screening e nella descrizione di popolazioni numerose, motivo per cui viene ancora largamente utilizzato. Il soggetto affetto da obesità presenta una grande quantità di tessuto adiposo (%BF o %FM). Il tessuto adiposo, è un tessuto particolarmente plastico e ricettivo e rappresenta la modalità attraverso cui l’organismo umano immagazzina energia di riserva. Dal punto di vista energetico, l’aumento della massa adiposa richiede che, nel tempo, l’energia introdotta superi quella consumata. Questo principio descrive il meccanismo dell’aumento di peso, ma non ne esaurisce le cause: appetito, ambiente alimentare, sonno, stress, farmaci, genetica, condizioni socioeconomiche e livelli di attività fisica possono modificare entrambi i lati del bilancio. In questo contesto (“Calories IN vs Calories OUT”) si crea un surplus energetico che se protratto nel tempo si traduce in un deposito di grasso come stock di energia di riserva.

Se dunque l’iperalimentazione è di fatto il problema principale non tanto nell’aumento di peso quanto piuttosto nell’aumento della massa adiposa, cerchiamo di capire quali sono alcuni dei fattori che possono incidere su di essa.

I meccanismi biologici che regolano l’appetito

Per la maggior parte di noi la quantità di cibo e la composizione dei pasti che ingeriamo varia considerevolmente tra un pasto e l’altro e da un giorno all’altro. Sono diversi i fattori che influenzano l’appetito e possono essere di natura biologica e anche di natura diversa, come ad esempio le emozioni che viviamo, fattori sociali come una cena in compagnia, il momento della giornata, la convenienza economica oppure l’appetibilità di un alimento piuttosto che di un altro. Ciò nonostante nella stragrande maggioranza dei casi le persone tendono a compensare sul medio-lungo termine eventuali sbilanci energetici tra un pasto e l’altro ottenendo un effetto energetico cumulativo neutro, che mantiene pressoché invariati gli indici corporei. Questo fenomeno è descritto come omeostasi energetica e riflette una naturale tendenza a mantenere stabili le riserve di grasso corporeo nel tempo. Ciò che con maggior influenza coordina questo genere di autoregolazione risiede nei meccanismi biologici di cui madre natura ci ha dotato. Sono diversi e particolarmente complessi i meccanismi che intervengono nella regolazione di fame e sazietà che ci inducono a mangiare o a smettere di farlo. 

Qui le cose si fanno un po’ ingarbugliate…

Due ormoni piuttosto conosciuti, ad esempio, svolgono un’azione a lungo termine e vengono definiti “segnali di adiposità”. La leptina, prodotta e secreta dal tessuto adiposo stesso in funzione proporzionale alla sua quantità, è un segnale che dice al nostro cervello quando abbiamo immagazzinato una quantità sufficiente di energia. È un ormone anoressigeno, che cerca di limitare l’introito di energia. L’insulina svolge un ruolo diverso ma affine. Viene secreta dal pancreas in risposta all’ingestione di nutrienti, in particolare all’aumento della glicemia, con una risposta che dipende anche dalla composizione del pasto e dalla sensibilità insulinica. Oltre ai suoi effetti metabolici periferici, raggiunge il sistema nervoso centrale e contribuisce a segnalare la disponibilità energetica dell’organismo. Quando è presente in grande quantità nel circolo ematico rappresenta quindi anch’essa un segnale anoressigeno, che cerca di fermare l’introito energetico. I due ormoni rappresentano, nello schema che stiamo costruendo, un segnale periferico dello stato energetico dell’organismo. 

Entrambi questi ormoni raggiungono il cervello, in aree deputate al controllo dell’appetito (nucleo arcuato, nucleo paraventricolare, area ipotalamica laterale sono le zone più rappresentate). Qui risiede il vero e proprio centro di controllo di fame e sazietà (su base energetica!). In questa sede troviamo due popolazioni di neuroni che lavorano come una sorta di interruttore: i neuroni NPY/AgRP e i POMC/CART. Mentre i primi sono una classe di neuroni oressigeni, che si attivano per segnalare la necessità di introdurre energia aumentando la sensazione di appetito e la ricerca del cibo, i secondi segnalano in direzione opposta e quando si “accendono” producono senso di sazietà e favoriscono l’aumento del dispendio energetico. 

I segnali in uscita da queste aree dipendono in qualche misura dall’attività di un’ulteriore molecola. L’attivazione dei neuroni POMC favorisce la produzione di α-MSH, che si lega soprattutto ai recettori melanocortinici MC4R e promuove sazietà e dispendio energetico. AgRP svolge invece un’azione antagonista su questo sistema, favorendo l’assunzione di cibo. 

In particolare dall’ipotalamo possiamo avere due tipi di proiezione in uscita: verso il nucleo paraventricolare (PVN) dove viene stimolata la secrezione di CRH, TRH e ossitocina che promuovono, ancora una volta, sazietà; oppure verso l’area ipotalamica laterale (LHA) con produzione di orexine e MCH, che promuovono il senso di fame. 

Nel contesto descritto è corretto pensare a leptina ed insulina come a segnali di adiposità che viaggiano dalla periferia al centro di controllo per mantenere un equilibrio energetico. Altre molecole intervengono nella regolazione dell’appetito e rappresentano segnali di sazietà a breve termine. Possiamo identificare tre categorie di molecole sulla base delle informazioni che producono: meccaniche, chimiche e metaboliche. Quando il cibo giunge allo stomaco è lo stomaco stesso, per tramite di specifici meccanocettori, a segnalare una situazione di distensione gastrica che informa i centri di controllo relativamente allo stato di pienezza. Questo fenomeno spiega almeno in parte il principio che sta alla base degli interventi di gastrectomia e terapie chirurgiche affini. 

Quando poi i nutrienti scomposti (più o meno interamente) raggiungono il duodeno e il digiuno specifiche cellule enteroendocrine, chiamate cellule I, producono colecistochinina (CCK), una molecola con due funzioni principali: un effetto digestivo, con contrazione della colecisti, stimolazione della secrezione pancreatica e rallentamento dello svuotamento gastrico; e un effetto di stimolazione del nervo vago, il più importante connettore tra la periferia ed il centro di controllo (ipotalamo), attraverso il tronco encefalico. 

A seguito di un pasto poi intervengono altre due molecole con effetti molto marcati nel contesto della sazietà: il GLP-1 e il PYY. 

Il GLP-1 (Glucagone Like Peptide-1) è una delle molecole più studiate negli ultimi anni per la formulazione di sintetici farmacologici che ne simulano le attività. Questa molecola, prodotta dalle cellule dell’intestino, agisce su nervo vago e direttamente su alcune aree dell’ipotalamo per diminuire la sensazione di fame, rallentare l’introduzione di cibo e sopprimere il desiderio di continuare a mangiare. Ha una marcata azione anche a livello gastrointestinale, dove rallenta la motilità e lo svuotamento gastrico, prolungando la permanenza del cibo nello stomaco e contribuendo così alla sensazione di pienezza. Inoltre ha un’azione sulle cellule del pancreas, dove stimola la secrezione di insulina e riduce in maniera glucosio dipendente quella di glucagone, migliorando il generale controllo glicemico. Un’ulteriore azione “indiretta” e molto studiata del GLP-1 riguarda la sua capacità di ridurre la ricerca compulsiva di cibo, i fenomeni di craving (ricerca di un comportamento gratificante) e di diminuire la sensazione e il valore di ricompensa dato da alcuni alimenti particolarmente appetibili. 

Il PYY agisce in sinergia con il GLP-1. Il PYY viene prodotto soprattutto dalle cellule enteroendocrine L dell’ileo e del colon. Dopo il pasto, la sua forma attiva PYY3-36 agisce anche sui recettori Y2 del nucleo arcuato, riducendo l’attività dei neuroni NPY/AgRP e contribuendo alla sazietà. 

Volendo racchiudere le informazioni descritte in un concetto abbastanza banale potremmo dire che la sazietà non nasce nello stomaco e la fame non nasce nell’ipotalamo. Fame e sazietà sono il risultato di complessi processi periferici e centrali finemente integrati tra loro. Il cervello combina e coordina continuamente due domande:

• Quanta energia possiedo? —> insulina e leptina (controllo a lungo termine)

• Quanto sto mangiando in questo momento? —> distensione gastrica, CCK, GLP-1, PYY (controllo acuto)

Cosa stimola l’appetito?

In questo complesso mosaico non abbiamo parlato però di un’ultimo elemento, una molecola che ha la funzione di regolare la sensazione di fame e nello specifico di stimolare l’inizio del pasto: la ghrelina. La ghrelina viene secreta dalle cellule del fundus gastrico dello stomaco. Lo stomaco è vuoto, le cellule del fundus gastrico producono ghrelina, questa entra nel circolo ematico, raggiunge il cervello ed in particolare il nucleo arcuato. Di qui la cascata della fame: i neuroni NPY e AgRP vengono attivati, i POMC vengono inibiti e viene dunque promossa l’introduzione di cibo. Le concentrazioni di ghrelina tendono ad aumentare prima dei pasti e a diminuire dopo l’ingestione di cibo. Il suo rilascio è influenzato non soltanto dal contenuto gastrico, ma anche dagli orari abituali dei pasti, dall’anticipazione del cibo e dallo stato energetico dell’organismo.

Come abbiamo visto, la sensazione di fame o di pienezza non è una semplice questione di "forza di volontà". È il risultato dell’integrazione continua di segnali provenienti dal tessuto adiposo, dal pancreas, dallo stomaco, dall’intestino e dal cervello. La ghrelina contribuisce ad accendere la ricerca di cibo; leptina e insulina comunicano la disponibilità energetica dell’organismo; distensione gastrica, CCK, GLP-1 e PYY partecipano invece alla progressiva interruzione del pasto e alla comparsa della sazietà.

Il nostro organismo, tuttavia, non è programmato per rendere semplice il dimagrimento. Al contrario, tende a difendere le proprie riserve energetiche: quando il peso diminuisce possono aumentare la fame, ridursi la sazietà e comparire adattamenti che rendono più difficile mantenere i risultati ottenuti. Per questo motivo, nelle persone affette da obesità, l’utilizzo di farmaci capaci di agire sui circuiti dell’appetito non deve essere considerato necessariamente una scorciatoia o un fallimento della forza di volontà. Può rappresentare uno strumento terapeutico efficace e, in alcuni casi, determinante.

Il problema nasce quando il farmaco viene percepito come l’intero trattamento anziché come una sua componente. Ridurre farmacologicamente la fame può facilitare il deficit energetico, migliorare il controllo glicemico e creare uno spazio nel quale diventa più semplice modificare il proprio comportamento. Non insegna però automaticamente a organizzare i pasti, riconoscere i segnali corporei, gestire l’ambiente alimentare, scegliere alimenti più sazianti, muoversi con continuità o affrontare le ricadute.

La vera contrapposizione, quindi, non dovrebbe essere tra farmaci e stile di vita. Dovrebbe essere tra un intervento frammentario e un percorso integrato. Il farmaco può abbassare il volume della fame; l’educazione, l’attività fisica e il supporto comportamentale devono aiutare la persona a costruire una quotidianità che rimanga sostenibile nel tempo.

Nella seconda parte vedremo allora in quali casi questi trattamenti possono essere utili, quali limiti presentano e perché la riduzione dell’appetito, da sola, non coincide necessariamente con la costruzione di un comportamento alimentare più consapevole.

A cura di Marco Carlin

Health and Performance Specialist

Laureato Magistrale in Scienze e Tecniche dello Sport e Scienze della Nutrizione Umana

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Vi lascio la bibliografia integrale al termine della parte conclusiva dell’articolo.